撰文丨王聪badnews 国产

裁剪丨王多鱼

排版丨水成文

虚弱不错被减慢吗？这个问题自古以来就困扰东谈主类，也劝诱着大王人东谈主去探索。

虚弱（Aging）是一种渐进的经过，会导致组织功能装束和生理功能退化，最终导致年岁有关疾病的出现，包括神经退行性、疾病和糖尿病等等。值得驻防的是，越来越多的字据标明，通过包括小分子药物、基因调控、清楚和饮食在内的搅扰门径，简略改变啮齿类动物的虚弱经过。

二甲双胍（Metformin）是2型糖尿病的一线休养药物，亦然民众最常用的处方药之一，全天下有上亿东谈主在服用二甲双胍。比年来，好多蓄意透露，二甲双胍除了具有降血糖作用外，还有减肥以及增强免疫系统等功效。值得温煦的是，二甲双胍在包括线虫、果蝇、小鼠在内的多种形式动物中以及东谈主类细胞中显流露减缓生感性虚弱的后劲。此外，转头性蓄意标明，二甲双胍似乎能缩小糖尿病患者的物化率。 可是，二甲双胍是否能减慢灵长类动物的虚弱并改善虚弱有关组织退化等问题尚不解确。

2024年9月12日，中国科学院动物蓄意所刘光慧团队与北京基因组蓄意所（国度生物信息中心）张维绮团队及中国科学院动物蓄意所曲静团队勾通，在海外顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Metformin decelerates aging clock in male monkeys 的蓄意论文，这项为期40个月的蓄意填补了灵长类动物虚弱蓄意空缺， 证据了二甲双胍在减慢灵长类虚弱方面的后劲。

蓄意团队经过长达8年的探索，色域色吧发现二甲双胍简略重置灵长类动物的虚弱时钟，显耀减慢灵长类动物虚弱，揭示了其在虚弱搞定和疾病陷落方面的临床后劲。这一后果为虚弱的生物学机制提供了新的洞见，并为将来搅扰东谈主类虚弱提供了潜在战术。

虚弱是一个触及器官功能减退和多种疾病发生的复杂生理经过。为了减弱医疗系统的包袱，科学家们一直在探索减慢虚弱的灵验要领。在广宽践诺动物中，食蟹猴因其与东谈主类生理结构和功能的雷同性badnews 国产，成为虚弱蓄意的理思模子。

前沿的高通量组学工夫，让咱们简略精准地在分子水平上量化虚弱速率。应用机器学习模子，将表不雅遗传学、转录组学、卵白质组学和代谢组学数据进行整合，为“虚弱时钟”（Aging Clock）的征战铺平了谈路，从而提供了一种评估针对虚弱的搅扰门径灵验性的要领。此外，单细胞测序工夫的发展也提高了咱们对虚弱经过偏激搅扰门径的复杂细胞和分子基础的清楚。

可是，二甲双胍在泛组织水平的多个不同生物学维度上促进系统性新生（rejuvenation）的后劲仍有待透澈清楚。

为了酌量二甲双胍是否能缓解年岁有关的功能和结构衰败，蓄意团队进行了一项为期40个月的全面蓄意，评估中老年雄性食蟹猴的二甲双胍补充疗法。具体来说，该蓄意涵盖了庸碌的分析工夫，包括生理功能评估、医学影像、多参数血液检测、多组织病理分析和多维生命组学在内的跨学科工夫技能，通过量化这些参数并将它们整合到一个全面的“猴虚弱时钟”中，用于测量二甲双胍对虚弱的影响。

分析赔本透露，二甲双胍在雄性食蟹猴的多样组织中减缓了虚弱经过，具体来说，永恒服用二甲双胍的个体在减弱大脑皮层萎缩、栽种通晓功能、减慢牙周骨流失，以及保护肝脏、腹黑、肺脏、小肠和骨骼肌等多组织器官方面，均进展出清亮的虚弱减慢效果。

图1. 二甲双胍减慢灵长类动物大脑虚弱并增强通晓功能

蓄意团队进一步发现，二甲双胍对灵长类动物的虚弱保护作用不依赖于其传统的血糖和代谢调整功能。二甲双胍通过径直作用于细胞，激活Nrf2介导的抗氧化基因抒发网罗，从而减慢细胞虚弱。这一发现为二甲双胍的虚弱保护机制提供了科学依据，并为虚弱搅扰药物的研发指明了标的。

更紧要的是，该蓄意强调了二甲双胍显耀的神经保护作用，这在东谈主类干细胞着手的神经元虚弱模子中取得了进一步考据。

图2. 二甲双胍减慢东谈主类神经元虚弱

接下来，蓄意团队应用机器学习模子构建了多维度的灵长类组织器官虚弱评估模子，精准评估了二甲双胍减慢虚弱的系统效应。

赔本透露，二甲双胍简略显耀缩小灵长类动物的生物学年岁磋磨（包括多组织DNA甲基化年岁和转录组年岁，以及血浆卵白和代谢物年岁），效果最高可减弱6岁 （绝顶于东谈主类的18年） 。在大脑的额叶区域和肝脏中，这种减慢虚弱的效果尤为显耀。而在单细胞水平的高精度虚弱时钟评估中，二甲双胍显耀减慢了大脑中多种神经细胞以及肝脏中的肝细胞的虚弱程度，绝顶于将这些细胞的虚弱速率减缓了5-6年（绝顶于东谈主类的15-18年） 。

图3. 二甲双胍重置灵长类多维虚弱时钟

总的来说，这项蓄意初度绘图了靶向灵长类虚弱的成药道路图，最初评释注解了二甲双胍逆转灵长类虚弱时钟的后劲。这些转变性发现不仅为减慢虚弱领域注入了新活力，为评估东谈主类虚弱搅扰的灵验性和异质性提供了新的范式和圭臬，也为鞭策东谈主类抗虚弱的药物战术铺平了谈路，符号着东谈主类在减慢虚弱的谈路上迈出的紧要一步。

中国科学院动物蓄意所刘光慧蓄意员、中国科学院北京基因组蓄意所张维绮蓄意员和中国科学院动物蓄意所曲静蓄意员为论文共同通信作家。中国科学院动物蓄意所博士蓄意生杨远涵、中国科学院北京基因组蓄意所硕士蓄意生陆晓雍、中国科学院生物物理蓄意所刘宁蓄意员、中国科学院动物蓄意所/北京干细胞与再生医学蓄意院马帅“致一”蓄意员、王人门医科大学安贞病院张慧助理蓄意员、中国科学院生物物理蓄意所张之一副蓄意员为论文共同第一作家。

论文汇注：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.08.021